顺应潮流：仅血浆ctDNA-MRD检测的应用现状！

"酪氨酸被归属于MRD检查的吸引力是一致的，想要这些进展将暂时减小下一代MRD检查的精度。"

乳腺癌的MRD检查是一种敏捷且特异的用作用到异常乳腺癌病征血液中的源持续性核酸（如ctDNA）相对来说使用量的作法。在这种状态下，病征不能肉眼可见的皮下，但确实存有标准药理学影像作法只能检查到但再度则会导致乳腺癌住院的质小皮下。

MRD，常称为质小受到破坏皮下（Minimal Residual Disease）。运用作“Minimal” （质小）这个词，是因为它在文献资料和药理学研究专家中的格外常用。不过，“Minimal”这个词有可能不具“误导持续性”，因为低水准的原发持续性在生存率和病人执行者严重不足之处也有可能不具不可或缺意义。“Measurable”（可计算）一词可格外精确地刻画受到破坏在病人体内的细胞的存有。NCCN指南同时运用作了“Minimal Residual Disease”（质小受到破坏皮下）和“Measurable Residual Disease”（可计算受到破坏皮下）两个专有名词。

此外，可行持续性深入研究表明在分子水准上检查多种乳腺癌子类的ctDNA值得注意不具药理学效用，文献资料和药理学研究专家有时也则会运用作“Molecular Residual Disease”（分子受到破坏皮下）一词。

近十年，国外在实质上中的基于ctDNA的MRD评量（ctDNA-MRD）的药理学数据和确凿证据越发多，开启了实质上腺MRD检查的雨后春笋。实质上腺ctDNA-MRD检查的技术开发道家主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（知情统计分析）

对原发许多组织开展测序以认定病征的特异测序反转记事，然后设计引物自带panel或运用作固定panel开展个持续性化的ctDNA检查统计分析。

2）Tumor-uninformed assays（置之不理统计分析）

也可以称为Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即无须原发许多组织，大部分依赖于都由预先选定引物/电子束设计的与乳腺癌子类涉及的固定panel开展ctDNA检查统计分析，；也检查ctDNA反转的同时，辅以ctDNA酪氨酸或影片组学等多组学作法。弥补了许多组织比对严重不足或用到异常位点严重不足或TAT过长等问题。

Tumor-informed assays的技术开发策略格外合乎大众的认知，在保证高抗原的同一时间提下，可通过用到异常多位点的sample-level（比对水准）充分能用其高频率，技术开发上限相对来说来说不是除此以外高。Tumor-uninformed assays的技术开发策略格外类似于早先用，通过减小site-level（位点水准）检查高频率并辅以ctDNA酪氨酸或影片组学并结合机器学习算法充分能用其高频率和抗原，技术开发上限相对来说来说很高。

2021年4同年29日，《Clinical Cancer Research》Skype发表了“大部分运用作血红素ctDNA检查结膀胱癌病征质小受到破坏皮下（MRD）”的文中，首次公开了Guardant Reveal的深入研究数据：MRD检查高频率大幅减小91%，抗原达100%，这些挖掘显现出默许了大部分血红素ctDNA-MRD检查（Tumor-uninformed assays）的潜在药理学应用。

2021年8同年13日，《Clinical Cancer Research》Skype发表了“顺应潮流：大部分血红素ctDNA-MRD检查的应用同一时间景”的文中，在这从前深入研究者们讨论评量了大部分血红素ctDNA检查MRD的能力，以及将酪氨酸建构到ctDNA检查的潜在必要。2

Parikh及其老友1 和Taieb及其老友3 讨论了大部分血红素ctDNA-MRD检查在结膀胱癌（CRC）病征中的的潜在药理学应用。

▲ ctDNA酪氨酸和反转在两项深入研究中的的应用比较（Parikh和Taieb）

结膀胱癌（CRC）的病人几乎面临着一个挑战，即或多或少的CRC病征因后期疾病住院而而会死亡。尽管药理学运用作了标准的基本功能病人，但高后果IIIC期CRC病征的5年生存率也大部分剩53%，亦然因如此是不能挖掘显现出放大镜上未检查到的质小受到破坏皮下（MRD）。4

目同一时间，仍迫切须要精确具体哪些病征术后存有MRD，以帮助监督减小或增加基本功能病人，并增加治好的有可能持续性，同时最大限度地减小能避免病人的涉及毒持续性。

在以前的几年从前，我们对ctDNA在CRC诊断和生存率中的的应用有了尤其的了解。目同一时间，基于ctDNA的MRD评量亦然尤其应用作乳腺癌的病人中的。

ctDNA是由DNA的短影片组成（大约130-150bp），由细胞通过凋亡、显现出血或腺体囚禁到体液中的。 ctDNA的核素较短致使其被选为敏感持续性的系统会负荷；也，它的存有有可能总结了放大镜上看见的质移转到。

在治好持续性病人落幕后，ctDNA中的用到的体细胞反转对随后的放大镜住院不具很高的感染持续性预见价值，除此以外是当这些反转与截肢的许多组织中的的反转相一致时。检查这种ctDNA判别的MRD可以在I-III期CRC中的提同一时间放大镜数同年预见住院，从而为都由再度则会住院的CRC病征除此以外一个评量新疗法的窗口。然而，这些ctDNA体制反转判别的MRD检查作法的高频率几乎是有限的，迫切须要改进其检查精度。

ctDNA的酪氨酸检查优于ctDNA的体制反转检查。ctDNA的酪氨酸异；也CRC中的非常常见，并被认作大多数癌变的后期期中的。这种酪氨酸，具体判别为DNA中的半胱氨酸的C5位置加到N-基团，恒定靠近持续性状的理解，除此以外经典的效癌持续性状失活。与体制反转相对于，CRC中的存有格外多的酪氨酸异常区域，为减小MRD检查的高频率除此以外了机则会。SEPT9，就是第一个能用血液检查单持续性状酪氨酸异常开展先用查和后期检查CRC的作法。尽管ctDNA酪氨酸有这些优点，但这些不尽相同的特持续性也须要谨慎，以保证检查统计分析的抗原，并尽量减小假感染持续性的有可能持续性。

在这种背景下，Parikh和Taieb的这两项最新深入研究结果为我们对ctDNA精度的理解除此以外了有用的补充，即无须原发许多组织，大部分通过血液ctDNA酪氨酸或联合ctDNA反转即可开展精确的MRD评量。与其他须要对原发许多组织开展测序以监督后续ctDNA统计分析的检查有所不同，这两项深入研究探讨了Tumor-uninformed assays的有效持续性，它有几个优势，除此以外快速的TAT，增高初始成本，对许多组织严重不足或不可用的病征开展用到异常。

Parikh等人除此以外了一种ctDNA酪氨酸结合ctDNA体制反转的固定panel开展MRD的统计分析评量（NGS作法），与其他商业上可用的MRD检查作法相对于，这种作法不须要截肢的许多组织以及自带化。在再度病人后运用作时，这种大部分血红素ctDNA-MRD检查对住院不具药理学意义的抗原（100%）和高频率（55.6%），通过建构一般说来测序构造和平行用到异常统计分析，其高频率可充分能用至91%。1 该作法被用作准备开展的同一时间瞻持续性深入研究，除此以外监督IIA期结肠癌病人执行者的NRG合作组深入研究（NCT04068103）。虽然还须要额外的数据集来验证这些挖掘显现出，但这些结果不可否认基于ctDNA的MRD检查在置之不理的但会可拒绝接受的检查精度构造。

Taieb等人的深入研究能用了一对先同一时间被证明是CRC截肢后生存率涉及的酪氨酸持续性状标上物WIF1和NPY（ddPCR作法），并将它们应用作PRODIGE-GERCOR IDEA-France试验中，将III期CRC病征随机划分3个同年 vs 6个同年的基本功能化疗。在对参加III期试验中的III期CRC病征开展的首次ctDNA-MRD评量中的，有13.8%的病征术后为ctDNA-MRD感染持续性，并被确认为独立的生存率；也。3 同时，深入研究者也指显现出，与其他运用作NGS作法的ctDNA-MRD深入研究相对于，本深入研究中的ctDNA的感染持续性率较低。高频率和PPV值得注意低于NGS检查结果，ctDNA-MRD感染持续性和阴持续性的5年DFS大致不尽相同65%和73%，尽管基本功能病人的和不单纯的同一时间统计分析比对处理能避免对这些结果产生受到影响。该作法值得一提的是的是其相对来说简单，非常低的成本和潜在的重现持续性，不须要商业检查中的所见的申请专利检查作法。准备开展的同一时间瞻持续性深入研究将进一步评量大部分血红素ctDNA检查到底都能精确评量MRD，以便对CRC病征开展后果顶层，并监督基本功能病人执行者。

无论运用作何种作法，大部分用血红素ctDNA-MRD检查来监督CRC病征的病人要求，须要可靠且精确的检查作法。须充分能用大部分血红素ctDNA-MRD检查的高频率来具体哪些病征可以从病人降级中的获利，以避免不恰当地选择高危病征拒绝接受较低强度的病人。Parikh及其老友的深入研究相比之下，建构测序和一般说来测序以及平行血红素用到异常，可显著减小大部分血红素ctDNA-MRD的高频率。相对于之下，ctDNA-MRD检查的高抗原对于ctDNA作为一个完整的生物；也来具体病人升级是至关不可或缺的。由于抗原严重不足，假感染持续性的ctDNA-MRD能避免使病征拒绝接受能避免的强化病人。Parikh及其老友的深入研究结果证明，除体制反转外，还可以通过结合一般说来测序酪氨酸构造的统计分析来保证抗原。Taieb等人的统计分析作法的优势在于减小了药理学构造的高频率和生存率，但是，亦然如深入研究者承认的那样，单独的两个持续性状酪氨酸标上有可能只能除此以外与结合体制反转作法的精度构造。不可或缺的是，这项工作也强调了标准化统计分析同一时间状况的不可或缺持续性，因为各种提炼作法可以在很大总体上受到影响ctDNA的得率和完整持续性。在预见的深入研究中的，这些统计分析同一时间的选择将显得越发不可或缺。

酪氨酸被归属于MRD检查的吸引力是一致的，想要这些进展将暂时减小下一代MRD检查的精度。总之，大部分血红素ctDNA-MRD的检查除此以外了一个独具的机则会，运用作一种无创作法来探索病人方案，并无论如何根治高危病征的质移转到持续性皮下。这些深入研究结果或许为预见ctDNA-MRD监督的同一时间瞻持续性药理学试验中铺平了道路。

MRD，几乎是一个快速发展的领域，我们预计近两年能避免用到新的确凿证据，要么看显现出显现出MRD检查的药理学效用的上都，要么看显现出显现出MRD检查的其他优势和新用于。

摘要：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.